Продължаващите изпитвания във фаза III за ваксини срещу covid-19 са едни от най-последователните рандомизирани клинични проучвания, правени някога. През септември, след месеци на кампанията за по-голяма откритост, четирима производители представиха пълните протоколи от изследването в публичното пространство. Публикациите създават рядка възможност за „прозрачност в реално време“, при която провеждането на клинични изпитвания е отворено за обществен контрол, докато проучванията все още са в ход. Това написа експертът по изследвания на фармацевтични здравни услуги в Училището по фармация на Университета в Мериленд Доц. д-р Питър Доши за рецензираното медицинско списание The BMJ.
Каквото и резултатите в крайна сметка да покажат, публичното пускане на тези протоколи – всеки над 110 страници, съдържащи много по-големи подробности, отколкото е било налично по-рано, дава възможност за по-научен, обсъдителен и приобщаващ процес. Въпреки че прозрачността на протокола не е нова – и вече е често срещана за изпитанията с голямо въздействие, прозрачността в реално време е важно развитие и голяма победа за общественото доверие.
Може да не ни хареса това, което четем, но с споделянето на пълни протоколи в реално време идва безпрецедентно пространство за превръщане на критиката в действие за подобряване на пробния дизайн в средата на потока. А има много неща за критика.
Първият въпрос е дали се проучват правилните крайни точки. Противно на преобладаващите предположения, нито едно от изпитванията за ваксини не е предназначено да открие значително намаляване на приема в болница, прием в интензивно лечение или смърт. Вместо да изучават тежко заболяване, всички тези мега-опити определят основна крайна точка на симптоматичния covid-19 по същество от всякаква тежест: лабораторен положителен резултат плюс леки симптоми като кашлица и треска (таблица 1). Изглежда, че тези проучвания са предназначени да отговорят на най-лесния въпрос за най-кратко време, а не на най-клинично значимите въпроси.
Не бива да се изненадваме. Регулаторите не само са съгласни с тези крайни точки, но предварително са посочили критерия „успех“ като 50% ефикасност спрямо основната крайна точка (с доверителен интервал, който включва ефикасност до 30%). Като се има предвид, че това са относителни намаления на риска, абсолютното намаляване на риска ще бъде важно за оценка, след като резултатите са налице, особено за оценка на профилите полза-риск при здрави популации.
Създадена за скорост
Вторият въпрос е дали изпитанията набират хора в рискови групи. Протоколите от изследването предполагат това намерение, но изчисленията на размера на пробата очевидно се основават на очакванията за много ниски нива на събитията в контролното рамо – около 1% годишно за някои опити. Ако тези прогнози са точни, 99% от участниците, получаващи плацебо, няма да развият симптоматичен covid-19 през следващата година, което води до голям брой „необходими за лечение, за да се възползват“ приблизително.
Предполага се, че това са консервативни прогнози за планиране, които оправдават по-големи проучвания, способни да предоставят бързо резултати от ефикасността. Фокусът върху скоростта се вписва в предварително уточнените окончателни анализи, „управлявани от събитията“, при около 150 общо събития, като много междинни анализи са посочени още по-рано.
Но предположенията за ниска честота на събитията създават впечатление, че ваксините се тестват върху хора, които са с нисък риск от получаване на covid-19 – и дори още по-нисък риск да развият тежко заболяване – които може да не са представителни за популациите, приоритизирани да получат одобрена ваксина. Производителите трябва да бъдат насърчавани да предоставят данни в реално време за изходните характеристики на наетите участници.
Рутинно се препоръчва за хора на възраст 65 или повече години в САЩ, все още не знаем обаче дали ваксинацията намалява смъртността. Рандомизирани изследвания с този резултат никога не са правени. Могат да се цитират наблюдателни изследвания с резултати в двете посоки и без окончателни рандомизирани доказателства дебатът ще продължи. Освен ако не действаме сега, рискуваме да повторим това за съжаление и с ваксините covid-19.
Всички на палубата
Протоколите за ваксини covid-19 трябва да бъдат разгледани от възможно най-широката читателска аудитория, за да се открие критична дискусия на много въпроси относно техния дизайн и поведение. Те включват защо децата, имунокомпрометираните хора и бременните жени са били изключени от повечето проучвания; дали е избрана правилната основна крайна точка; дали адекватно се оценява безопасността; и дали се разглеждат пропуските в нашето разбиране за клиничните последици от съществуващите Т-клетъчни отговори на SARS-CoV-2.
Все още имаме време да се застъпваме за промени, за да гарантираме, че тези изпитания разследват въпросите, на които най-много се нуждаят отговори. Да промениш правилата по време на текущите изпитания може да породи безпокойство,. Значими, научно обосновани, прозрачно докладвани изменения на протоколи, които са направени за подобряване на стойността на резултатите от изпитанията, винаги трябва да бъдат приветствани.
Критичната оценка на клиничните доказателства традиционно се случва след публикуването на проучвания и като цяло винаги се намира много за критикуване. Ранното издаване на пълни протоколи за изпитания предлага историческа възможност за демократизация на науката. Опитите за ваксина covid-19 може да не са били проектирани с нашия принос, но не е късно да кажем думата си и да коригираме техния курс. При толкова високи залози трябва всички да са на палубата.
